Impact of human genetic polymorphisms and HCV genome variation on the outcome of HCV-induced liver fibrosis /
Hemed, Amr Ali
Impact of human genetic polymorphisms and HCV genome variation on the outcome of HCV-induced liver fibrosis / تأثير تعدد الأشكال الوراثية البشرية وتنوع جينوم فيروس التهاب الكبد الوبائى (سي) على نتيجة تليف الكبد الناجم عن فيروس التهاب الكبد الوبائى (سي) By Amr Ali Hemeda; Supervision by: Ramy Karam Aziz, Mohamed Salah Abdel-Hakeem, Marwa Ali Tammam. - III IX,114 pages : illustrations ; 30x21 cm
Thesis (M.Sc) - Future University in Egypt, Faculty of Oral & Dental Medicine, 2020.
Includes bibliographical references.
Hepatitis C virus (HCV) infection is a major health problem causing nearly 350,000 deaths per year. Almost 71 million individuals are estimated to be infected worldwide, with around 750,000 new infections occurring annually. Viral hepatitis is the 7th leading cause of mortality globally, and half of this mortality is attributed to HCV, which is the primary cause for liver fibrosis, cirrhosis and liver cancer.
Egypt has the highest HCV prevalence worldwide (estimated 14.8%). Genotype 4 and more specifically subtype 4a dominate the HCV epidemic in Egypt. The main cause of this high prevalence of HCV is the mass parenteral antischistosomal therapy (PAT) campaigns in the late years of the 20th century. HCV is a blood borne infection, where parenteral transmission remains the principle route of transfer. Parenteral transmission includes sharing needles during injection, unsafe intravenous injections.
The liver is the principal site of HCV replication and the infection outcome is heterogeneous. Acute phase (first 6 months after infection), only 20% of patients spontaneously clear the virus during this phase. When the viral replication persists for more than six months after acute infection, the hepatitis is considered chronic. This chronic infection leads to hepatic inflammation, which often stimulates liver fibrosis. Liver fibrosis directly modulates signaling and metabolic pathways by viral proteins. Moreover, it indirectly induces host antiviral immune responses leading to chronic inflammation. Liver fibrosis can progress to cirrhosis and hepatocellular carcinoma (HCC). Most of hepatitis C patients have asymptomatic or nonspecific symptoms. Liver biopsy is considered the most common method used for the diagnosis and follow up of progressive hepatic fibrosis. Also, transient elastography is used nowadays as non-invasive methods for accurate assessment of liver fibrosis.
Multiple host genetic variations may affect progression of fibrosis in HCV infection. SNPs are the most common and simple form of genetic polymorphism in the human. Genes influencing fibrosis include immune, metabolic, oxidative stress, and viral entry genes, such as interleukin 10 (IL-10), microsomal triglyceride-transfer protein (MTP), superoxide dismutase-2 (SOD2), and apolipoprotein E (ApoE)-encoding genes, respectively. This study aims to test whether polymorphism in IL-10 -627 C/A, MTP -400 A/T, SOD2 -1183 C/T, and ApoE (E3/E2/E4) genes are associated with differential fibrosis induced by HCV genotype 4 (HCV-gt4) in a cohort of Egyptian chronic patients.
A hundred blood samples were collected from fibrotic chronic HCV-gt4 patients diagnosed at National Hepatology & Tropical Medicine Research institute, and genomic DNA was extracted and tested for polymorphisms by PCR-RFLP. The patients were categorized into two groups: group 1, 59 HCV patients with mild stages of fibrosis (thereafter, indicated as the Mild group), and group 2, 41 HCV patients with severe stages of fibrosis (thereafter, indicated as the Severe group). In this study, the Egyptian cohort of patients with HCV showed significant association between severe fibrosis stages and high BMI (obesity), low albumin level, high AFP level, low TSH level and high ALP level.
Genotyping for IL-10 -627 showed that the most common genotype was CC, accounting for 59%, followed by CA accounting for 30% and then AA accounting for 11%. In mild fibrosis group the frequency of CC, CA, and AA genotypes was 54.2%, 27.1% and 18.6%, respectively. While in severe fibrosis group the frequency of CC, CA, and AA genotypes were 65.9%, 34.1%, and 0%, respectively. Comparing association between genotype/allele frequencies and severity of liver fibrosis using chi-square test and odds ratio revealed that, there was no significant association of any genotypes of IL-10 on the development of severe fibrosis in both groups. While, the low risk (protective) of developing severe fibrosis was associated with A allele (p-value=0.016, OR 0.433) in both groups.
Genotyping for MTP -400 showed that the most common genotype was AT, accounting for 62%, followed by AA accounting for 32% and then TT accounting for 6%. In mild fibrosis group, the frequency of AA, AT, and TT genotypes were 33.9%, 55.9% and 10.2%, respectively. While in severe fibrosis group the frequency of AA, AT, and TT genotypes were 29.3%, 70.7%, and 0%, respectively. Comparing association between genotype/allele frequencies and severity of liver fibrosis using the chi-square test and odds ratio revealed that, there was no significant difference in effect of any genotypes and alleles of MTP with the development of severe fibrosis in both groups.
Genotyping for SOD2 -1183 showed that the most common genotype was CT, accounting for 48%, followed by TT accounting for 31% and then CC accounting for 21%. In mild fibrosis group, the frequency of CC, CT, and TT genotypes were 11.9%, 52.5% and 35.6%, respectively. While in severe fibrosis group, the frequency of CC, CT, and TT genotypes were 34.1%, 41.5%, and 24.4%, respectively. Comparing association between genotype/allele frequencies and severity of liver fibrosis using the chi-square test and odds ratio revealed that, lower risk for developing severe fibrosis were associated with TT genotype (p-value=0.015, OR 0.238) and AT genotype (p-value=0.016, OR 0.274). While comparing the allele distribution, the low risk (protective) of developing severe fibrosis was associated with T allele (p-value=0.019, OR 0.507) in both groups.
Genotyping for ApoE showed that the most common genotype was E2E3, accounting for 52%, followed by E2E4 accounting for 21% and then E2E2, E3E3, and E4E4 accounting for 15%, 6%, and 6%, respectively. In mild fibrosis group the frequency of E3E3, E2E2, E2E3, E2E4 and E4E4 genotypes were 1.7%, 18.6%, 42.4%, 30.5% and 6.8%, respectively. While in severe fibrosis group the frequency of E3E3, E2E2, E2E3, E2E4 and E4E4 genotypes were 12.2%, 9.8%, 65.9%, 7.3% and 4.9%, respectively. Comparing association between genotype/allele frequencies and severity of liver fibrosis using the chi-square test and odds ratio revealed that, lower risk for developing severe fibrosis associated with E2E4 genotype (p-value=0.004, OR 0.033) and E2E4 genotype (p-value=0.046, OR 0.072). While comparing the allele distribution, the lowest risk (protective) of developing severe fibrosis was associated with E4 allele (p-value=0.001, OR 0.197), compared with E2 allele (p-value=0.009, OR 0.427) in both groups.
Combined haplotypes of candidate SNPs in IL10, MTP, SOD2 and Apo E-encoding gene could provide more significance in predicting the degree of HCV-gt4 induced liver fibrosis. Five out of 2 haplotype combinations were associated mild fibrosis with high statistically significance value: CATE2 (p-value= 0.006), AATE2 (p-value= 0.010), ATTE4 (p-value=0.014), CTTE4 (p-value=0.032), and CTTE2 (p-value=0.035). The univariate analysis showed that, multiple factors including BMI, albumin, TSH, Icam, ALP, A allele of IL-10 -627, T allele of SOD2 -1183, E3 and E4 of ApoE were designated as significant predictors associated with the severe fibrosis. While in multivariate analysis, BMI, TSH, ALP, and T allele of SOD2 were designated as independent significant variables that could be used as predictors for the risk of fibrosis severity in HCV infections.
In this study the correlation between combined alleles for SNPs from multiple genes implicated in liver fibrosis represents a novel approach that could be of significant prognostic value in predicting the degree of fibrosis. In addition this study can help in determination of new genetic markers becomes crucial in therapeutics decision prior to the onset of therapy for liver fibrosis in patients with chronic hepatitis C.
تعد عدوى فيروس التهاب الكبد الوبائي )سي( مشكلة صحية كبيرة تسبب ما يقرب من ٠٥٣
ألف حالة وفاة سنويًا، وتشير التقديرات إلى أن ما يقرب من ١٧ مليون شخص مصابون في جميع أنحاء
العالم ، إلى ١٥٣ ألف إصابة جديدة سنويًا. ويحتل التهاب الكبد الفيروسي المرتبة السابعة بين أسباب
الوفيات الرئيسية على مستوى العالم، ويُعزى نصف هذه الوفيات إلى التهاب الكبد الوبائي )سي( ، وهو
السبب الرئيسي لتليف وسرطان الخلايا الكبد.
تتصدر مصر دول العالم في نسبة انتشار لالتهاب الكبد الوبائي )سي(، وتقدر هذه النسبة
بحوالي ٧.٤١ ٪.، مع العلم بأ ن النمط الجيني 4، وبالتحديد النوع الفرعي a 4، يهيمن على حالات
التهاب الكبد الوبائي )سي( في مصر. ويرجع السبب الرئيسي لهذا الانتشار العالي لفيروس التهاب الكبد
الوبائي )سي( إلى حملات العلاج بالحقن لعلاج البلهارسيا في أواخر القرن العشرين، حيث إ ن عدوى
الالتهاب الكبد الوبائي )سي( تنتقل أساس ا بالدم، ويعتبر الانتقال بالحقن هوالوسيلة الرئيسية للانتقال
وذلك يشمل مشاركة الإبر أثناء الحقن ، والحقن غير الآمن في الوريد.
نشأت هذه الدراسة نتيجة عدد من الملاحظات، أولها أ ن الكبد هو الموقع الرئيسي لتكاثر
التهاب الكبد الوبائي )سي( إلا أ ن نتائج الإصابة الكبدي ة غير متجانسة، فبينما تشمل المرحلة الحادة أول
ستة أشهر بعد الإصابة، يختفي الڤيروس تلقائيا في حوالي ٠٣ ٪ من المرضى تلقائيًا، بينما يتسبب
بإصابات مزمنة لدى العدد الأكبر. فعندما يستمر التكاثر الفيروسي لأكثر من ستة أشهر بعد الإصابة
الحادة، يعتبر التهاب الكبد الوبائي )سي( مزمنًا. تؤدي هذه العدوى المزمنة إلى التهاب كبدي شديد،
غالبًا ما ينتج عنه تحفيز تليف الكبد. وعند الإصابة بتليف الكبد، تتغي ر الكثير من المسارات والإشارات
والتمثيل الغذائي مباشرة بفعل البروتينات الفيروسية. علاوة على ذلك ، فإ ن الوجود الڤيروسي المزمن
يحرض بشكل غير مباشر استجابات مناعية مضادة للفيروسات تؤدي إلى التهاب مزمن--وإن كان أكثر
مرضى التهاب الكبد لا تبدو عليهم أعراض أو تظهر لديهم أعراض غير محددة. هذه الملاحظات جميعاً
قادت إلى هذه الدراسة لسبر دور الاختلافات الجينية على تطور التليف في عدوى التهاب الكبد الوبائي
)سي(. بشكل عام، يعتبر تعدد أشكال النوكليوتيدات المنفردة (SNPs) المظهر الأكثر شيوعًا وبساطة
للتعدد الوراثي في الإنسان. وفي سياق الالتهاب الكبدي الوبائي، تشمل الجينات التي تؤثر على التليف
تلك المرتبطة بالاستجابة المناعية ، إلى جانب جينات متعلقة بالأيض، وأخرى متعلقة بالأكسدة وجينات
متعلقة بدخول الفيروس ، مثل إنترلوكين ٧٣ IL-10 ، والبروتين الناقل الخاص بميكروسوم الدهون
الثلاثية، ديسموتاز ثنائي أكسيد الفائق- 2 ، و أبوليبوبروتين E ، على التوالي .
الهدف من هذه الدراسة هو اختبار ما إذا كان تعدد الأشكال في جينات انترلوكين 01 )إيل-
01 (,البروتين الناقل الخاص بميكروسوم الدهون الثلاثية, ديسموتاز ثنائي أكسيد الفائق- 2, و
أبوليبوبروتين E ترتبط بالتليف التفاضلي الناجم عن التهاب الكبد الوبائي )سي( في النمط الجيني 4
في مجموعة من المرضى المصريين بالتهاب الكبد الوبائي )سي( المزمن.
تم جمع مائة عينة دم من مرضى تليف الكبد من الناتج من التهاب الكبد الوبائي )سي( المزمن.
تم تشخيصهم في المعهد الوطني لأبحاث الكبد والطب الاستوائي ، وتم استخراج الحمض النووي الجيني
واختباره لتعدد الأشكال الوراثية بواسطة PCR-RFLP . تم تقسيم المرضى إلى مجموعتين: المجموعة
الاولى تشمل 95 مريضًا مصابًا بالتهاب الكبد الوبائي )سي( في مراحل خفيفة من التليف )يشار إليهاباسم المجموعة المعتدلة( ، والمجموعة الثانية وتشمل 40 مريضًا مصابًا بالتهاب الكبد الوبائي )سي(
في مراحل شديدة من التليف )يشار إليها باسم المجموعة الشديدة( .
في هذه الدراسة ، أظهر المرضى المصريين بتليف الكبد الناتج من التهاب الكبد الوبائي )سي(
ارتباطًا كبيرًا بين مراحل التليف الحاد وارتفاع مؤشر كتلة الجسم )السمنة( ، وانخفاض مستوى الزلال
، و ارتفاع مستوى ألفا فيتوبروتين ، و انخفاض مستوى هرمون تحفيز الغدة الدرقية ، و ارتفاع مستوى
الفوسفاتيز القلوية.
أظهر التنميط الجيني ل انترلوكين 01 )إيل- 01 ( في الموقع - 726 أن النمط الجيني الأكثر
شيوعًا كان CC ، وهو يمثل 95 ٪ ، يليه CA يمثل 01 ٪ ثم AA يمثل 00 ٪. في مجموعة التليف
المعتدل ، كان تواتر الأنماط الجينية CC و CA و AA 54.2 0 ٪ على التوالي. .. ٪ و 26.0 ٪ و 7
بينما في مجموعة التليف الحاد ، كان تواتر الأنماط الجينية CC و CA و AA 65.9 ٪ و 04.0 ٪ و
٪1 على التوالي. كشفت مقارنة الترابط بين ترددات النمط الجيني / الأليل وشدة تليف الكبد باستخدام
اختبار مربع كاي ونسبة الاحتمالات أنه لم يكن هناك ارتباط بين أي أنماط وراثية من انترلوكين
01 )إيل- 01 ( حول تطور التليف الشديد في كلا المجموعتين. في حين ، ارتبط الخطر المنخفض
)الوقائي( لتطور التليف الحاد بأليل A ( p-value=0.016, OR 0.433 ( في كلا المجموعتين.
أظهر التنميط الجيني ل البروتين الناقل الخاص بميكروسوم الدهون الثلاثية في الموقع - 411
أن النمط الجيني الأكثر شيوعًا هو AT ، وهو يمثل 72 ٪ ، يليه AA يمثل 02 ٪ ثم TT .٪ يمثل 7
في مجموعة التليف المعتدل ، كان تواتر الأنماط الجينية AA و AT و TT 33.9 ٪ ٪ و 99.5 ٪ و 01.2
على التوالي. بينما في مجموعة التليف الحاد ، كان تواتر الأنماط الجينية AA و AT و TT 29.3 ٪ و
٪61.6 و 1٪ على التوالي. كشفت مقارنة الارتباط بين تواتر النمط الجيني / الأليل وشدة تليف الكبد
باستخدام اختبار مربع كاي ونسبة الاحتمالات أنه لم يكن هناك اختلاف في تأثير أي أنماط وراثية وأليل
من البروتين الناقل الخاص بميكروسوم الدهون الثلاثية مع تطور تليف الشديد في كلتا المجموعتين.
أظهر التنميط الجيني ل ديسموتاز ثنائي أكسيد الفائق- 2 في الموقع - 00.0 أن النمط الجيني
الأكثر شيوعًا هو CT يمثل . 4 ٪ ، يليه TT يمثل 00 ٪ ثم CC يمثل 20 ٪. في مجموعة التليف
الخفيف ، كان تواتر الأنماط الجينية CC و TT و CT 11.9 ٪ و 92.9 ٪ و 09.7 ٪ على التوالي. بينما
في مجموعة التليف الشديد ، كان تواتر الأنماط الجينية CC و CT و TT 34.1 ٪ ٪ و 40.9 ٪ و 24.4
على التوالي. كشفت مقارنة الارتباط بين ترددات النمط الجيني / الأليل وشدة تليف الكبد باستخدام
اختبار مربع كاي ونسبة الاحتمالات أن انخفاض خطر الإصابة بالتليف الشديد مرتبط بالنمط الجيني
TT ( p-value=0.015, OR 0.238 ( والنمط الجيني CT ( p-value=0.016, OR 0.274 .)
أثناء مقارنة توزيع الأليل ، ارتبط الخطر المنخفض )الوقائي( لتطور التليف الحاد بالأليل T ( p-value=0.019, OR 0.507 ( في كلتا المجموعتين.
أظهر التنميط الجيني ل أبوليبوبروتين E أن النمط الجيني الأكثر شيوعًا هو E2E3 ، وهو
ما يمثل 92 ٪ ، يليه E2E4 بنسبة 20 ٪ ثم E2E2 و E3E3 و E4E4 ٪ بنسبة 09 ٪ و 7 ٪ و 7
على التوالي. في مجموعة التليف المعتدل ، كان تكرار الأنماط الجينية E3E3 و E2E2 و E2E3 و
E2E4 و E4E4 1.7 0٪ و 42.4 ٪ و 01.9 ٪ و .. 7٪ على التوالي. بينما في مجموعة التليف .. ٪ و 7
الشديد ، كان تكرار الأنماط الجينية E3E3 و E2E2 و E2E3 و E2E4 و E4E4 12.2 ٪ ٪ و .. 5 و 79.5 ٪ و 6.0 ٪ و 4.5 ٪ على التوالي. كشفت مقارنة الارتباط بين تواتر النمط الجيني / الأليل وشدة
تليف الكبد باستخدام اختبار مربع كاي ونسبة الاحتمالات ، انخفاض خطر الإصابة بالتليف الشديد
المرتبط بالنمط الجيني E2E4 ( p-value=0.004, OR 0.033 ( والنمط الجيني (p-value=0.046, OR 0.072) E2E4 . أثناء مقارنة توزيع الأليل ، كان أقل خطر )وقائي( لتطور
التليف الشديد مرتبطًا بأليل E4 ( p-value=0.001, OR 0.197 ( ، بالاضافة الى الأليل E2 ( p-value=0.009, OR 0.427 ) في كلتا المجموعتين.
يمكن أن توفر الأنماط المختلطة من ) SNPs ( المرشحة في الجينات الخاصة بترميز
إنترلوكين 01 - ، البروتين الناقل الخاص بميكروسوم الدهون الثلاثية ، ديسموتاز ثنائي أكسيد الفائق-
2 ، و أبوليبوبروتين E أهمية أكبر في التنبؤ بدرجة تليف الكبد الناجم عن التهاب الكبد الوبائي )سي(
في النمط الجيني 4. ارتبطت خمسة من أصل أربعة وعشرون من تركيبات النمط الفردي بالتليف
المعتدل مع قيمة ذات دلالة إحصائية عالية: ) CATE2 p-value= 0.006 ( و AATE2 p-value= 0.010) ( و (p-value=0.014) ATTE4 و (p-value=0.032) CTTE4 و (p-value=0.035) CTTE2 .
أظهر التحليل الأحادي المتغير أنه تم تحديد عوامل متعددة بما في ذلك مؤشر كتلة الجسم
والزلال و هرمون تحفيز الغدة الدرقية و جزيء الالتصاق بين الخلايا و بأليل A من انترلوكين 01
في الموقع -627 و بأليل T من ديسموتاز ثنائي أكسيد الفائق- 2 في الموقع -1183 و بأليل E3 و
E4 من أبوليبوبروتين E كمنبئات مهمة مرتبطة بالتليف الكبد الشديد. بينما في التحليل متعدد
المتغيرات ، تم تصنيف مؤشر كتلة الجسم و هرمون تحفيز الغدة الدرقية و الفوسفاتيز القلوية و أليل
T من ديسموتاز ثنائي أكسيد الفائق- 2 في الموقع -1183 كمتغيرات فعاله مستقلة يمكن استخدامها
كمتنبئات لخطر شدة التليف في عدوى التهاب الكبد الوبائي )سي(.
في هذه الدراسة ، يمثل الارتباط بين الأليلات المدمجة ل SNPs من جينات متعددة متورطة
في تليف الكبد نهجًا جديدًا يمكن أن يكون ذا قيمة تنبؤية كبيرة في التنبؤ بدرجة تليف الكبد. بالإضافة
إلى ذلك ، يمكن أن تساعد هذه الدراسة في تحديد الواسمات الجينية الجديدة لتصبح حاسمة في قرار
العلاج قبل بدء علاج تليف الكبد في المرضى الذين يعانون من التهاب الكبد الوبائي )سي( المزمن.
تتسبب مضاعفات التهاب الكبد الوبائي )سي( المزمن في وفاة قرابة ال ٣٣ . ألف شخص
حول العالم سنويًا. إحدى هذه المضاعفات هي تليف الكبد والتي تتأثر بالعوامل الوراثية للعائل. تشمل
ترميزالجينات التي تؤثر على تليف الكبد مثل الجينات المرتبطة بالاستجابة المناعية ، وتلك المتعلقة
بالأيض، وبعض الجينات المتعلقة بالأكسدة، وأخرى تتعلق بدخول الفيروس، مثل إنترلوكين ٧٣ IL-10 ، والبروتين الناقل الخاص بميكروسوم الدهون الثلاثية، وديسموتاز ثنائي الأكسيد الفائق- ٠ SOD-2 ، و أبوليبوبروتين ه ، على التوالي، وبالتالي فإن ارتباط هذه الجينات بالتليف الذي يسببه التهاب
الكبد الوبائي )سي( المزمن قد يمثل مؤشرات حيوية واعدة. هدفت هذه الدراسة إلى اختبار ما إذا كان
تعدد الأشكال في الجينات المذكورة أعلاه ) IL-10, MTP, SOD2, ApoE ( مرتبطا ارتباط ا إحصاياً
بشدة بالتليف التفاضلي الناجم عن التهاب الكبد الوبائي )سي( في النمط الجيني . في مجموعة من
المرضى المصريين بالتهاب الكبد الوبائي )سي( المزمن. بعد جمع مائة عينة دم من مرضى تليف الكبد
الناتج من التهاب الكبد الوبائي )سي( المزمن، تم اختبار الحمض النووي للتعرف على تعدد الأشكال
الجينية بواسطة تقنية PCR-RFLP ، ثم تم تحليل العينات باختبار مربع كاي للتحليل الإحصائي للعلاقة
بين النمط الجيني ونسبة البدائل وبين شدة تليف الكبد. بالاضافة الى ذلك تم التحليل الإحصائي لمعرفة
نسبة الاحتمالات لخطر التطورالشديد لتليف الكبد. تشير نتائجنا إلى أن الارتباط الكبير بين مراحل
تليف الكبد الحاد و وارتفاع مؤشر كتلة الجسم )السمنة( ، وانخفاض مستوى الزلال ، و ارتفاع مستوى
ألفا فيتوبروتين ، و انخفاض مستوى هرمون تحفيز الغدة الدرقية ، و ارتفاع مستوى الفوسفاتيز القلوية.
كان هناك أيضا ارتباط ذو أهمية كبيرة بين مراحل التليف الخفيفة و بديل A ( p-value=0.016, OR 0.433 ( في الجين المرمز لإنترلوكين ٧٣ في الموقع - 726 promoter region , والنمط الجيني TT ( p-value=0.015, OR 0.238 ) CT ( p-value=0.016, OR 0.274 ) و أليل T ( p-value=0.019, OR 0.507 ) الخاص بترميز ديسموتاز ثنائي أكسيد الفائق-
2 في الموقع - 00.0 ,النمط الجيني E2E4 ( p-value=0.004, OR 0.033 ( و E2E4 ( p-value=0.004, OR 0.033 ( و بديل E4 ( p-value=0.001, OR 0.197 ( و E2 ( p-value=0.009, OR 0.427 ( الخاص يترميز أبوليبوبروتين E . تقترح هذه النتائ{ بأنهم جميعا
أنماط وراثية/ بدائل واقية من ش التليف الكبدي. كما أظهرت الدراسات التجميعية للأنماط الوراثية
الفردية Haplotypes للچينات الأربعة محل الدراسة ارتباطًا إحصائيًا مهمًا بين مجموعات محددة
ومراحل تليف الكبد الخفيفة. يمكن أن يكون لتحديد المرقمات الحيوية الموثوقة المرتبطة بحدة تليف
الكبد الناتج من التهاب الكبد الوبائي )سي( المزمن في النمط الجيني . المستحث ذات قيمة تنبؤية كبيرة
في التنبؤ بدرجة التليف ويؤثر بشكل كبير على الخطط الشخصية للوقاية والعلاج للمرضى الأكثر
عُرضة للخطر.
Text in English, abstracts in English and Arabic.
Liver--Diseases
Liver--Fibrosis
Gastroenterology
Abdomen--Surgery
616.362 / H.A.I
Impact of human genetic polymorphisms and HCV genome variation on the outcome of HCV-induced liver fibrosis / تأثير تعدد الأشكال الوراثية البشرية وتنوع جينوم فيروس التهاب الكبد الوبائى (سي) على نتيجة تليف الكبد الناجم عن فيروس التهاب الكبد الوبائى (سي) By Amr Ali Hemeda; Supervision by: Ramy Karam Aziz, Mohamed Salah Abdel-Hakeem, Marwa Ali Tammam. - III IX,114 pages : illustrations ; 30x21 cm
Thesis (M.Sc) - Future University in Egypt, Faculty of Oral & Dental Medicine, 2020.
Includes bibliographical references.
Hepatitis C virus (HCV) infection is a major health problem causing nearly 350,000 deaths per year. Almost 71 million individuals are estimated to be infected worldwide, with around 750,000 new infections occurring annually. Viral hepatitis is the 7th leading cause of mortality globally, and half of this mortality is attributed to HCV, which is the primary cause for liver fibrosis, cirrhosis and liver cancer.
Egypt has the highest HCV prevalence worldwide (estimated 14.8%). Genotype 4 and more specifically subtype 4a dominate the HCV epidemic in Egypt. The main cause of this high prevalence of HCV is the mass parenteral antischistosomal therapy (PAT) campaigns in the late years of the 20th century. HCV is a blood borne infection, where parenteral transmission remains the principle route of transfer. Parenteral transmission includes sharing needles during injection, unsafe intravenous injections.
The liver is the principal site of HCV replication and the infection outcome is heterogeneous. Acute phase (first 6 months after infection), only 20% of patients spontaneously clear the virus during this phase. When the viral replication persists for more than six months after acute infection, the hepatitis is considered chronic. This chronic infection leads to hepatic inflammation, which often stimulates liver fibrosis. Liver fibrosis directly modulates signaling and metabolic pathways by viral proteins. Moreover, it indirectly induces host antiviral immune responses leading to chronic inflammation. Liver fibrosis can progress to cirrhosis and hepatocellular carcinoma (HCC). Most of hepatitis C patients have asymptomatic or nonspecific symptoms. Liver biopsy is considered the most common method used for the diagnosis and follow up of progressive hepatic fibrosis. Also, transient elastography is used nowadays as non-invasive methods for accurate assessment of liver fibrosis.
Multiple host genetic variations may affect progression of fibrosis in HCV infection. SNPs are the most common and simple form of genetic polymorphism in the human. Genes influencing fibrosis include immune, metabolic, oxidative stress, and viral entry genes, such as interleukin 10 (IL-10), microsomal triglyceride-transfer protein (MTP), superoxide dismutase-2 (SOD2), and apolipoprotein E (ApoE)-encoding genes, respectively. This study aims to test whether polymorphism in IL-10 -627 C/A, MTP -400 A/T, SOD2 -1183 C/T, and ApoE (E3/E2/E4) genes are associated with differential fibrosis induced by HCV genotype 4 (HCV-gt4) in a cohort of Egyptian chronic patients.
A hundred blood samples were collected from fibrotic chronic HCV-gt4 patients diagnosed at National Hepatology & Tropical Medicine Research institute, and genomic DNA was extracted and tested for polymorphisms by PCR-RFLP. The patients were categorized into two groups: group 1, 59 HCV patients with mild stages of fibrosis (thereafter, indicated as the Mild group), and group 2, 41 HCV patients with severe stages of fibrosis (thereafter, indicated as the Severe group). In this study, the Egyptian cohort of patients with HCV showed significant association between severe fibrosis stages and high BMI (obesity), low albumin level, high AFP level, low TSH level and high ALP level.
Genotyping for IL-10 -627 showed that the most common genotype was CC, accounting for 59%, followed by CA accounting for 30% and then AA accounting for 11%. In mild fibrosis group the frequency of CC, CA, and AA genotypes was 54.2%, 27.1% and 18.6%, respectively. While in severe fibrosis group the frequency of CC, CA, and AA genotypes were 65.9%, 34.1%, and 0%, respectively. Comparing association between genotype/allele frequencies and severity of liver fibrosis using chi-square test and odds ratio revealed that, there was no significant association of any genotypes of IL-10 on the development of severe fibrosis in both groups. While, the low risk (protective) of developing severe fibrosis was associated with A allele (p-value=0.016, OR 0.433) in both groups.
Genotyping for MTP -400 showed that the most common genotype was AT, accounting for 62%, followed by AA accounting for 32% and then TT accounting for 6%. In mild fibrosis group, the frequency of AA, AT, and TT genotypes were 33.9%, 55.9% and 10.2%, respectively. While in severe fibrosis group the frequency of AA, AT, and TT genotypes were 29.3%, 70.7%, and 0%, respectively. Comparing association between genotype/allele frequencies and severity of liver fibrosis using the chi-square test and odds ratio revealed that, there was no significant difference in effect of any genotypes and alleles of MTP with the development of severe fibrosis in both groups.
Genotyping for SOD2 -1183 showed that the most common genotype was CT, accounting for 48%, followed by TT accounting for 31% and then CC accounting for 21%. In mild fibrosis group, the frequency of CC, CT, and TT genotypes were 11.9%, 52.5% and 35.6%, respectively. While in severe fibrosis group, the frequency of CC, CT, and TT genotypes were 34.1%, 41.5%, and 24.4%, respectively. Comparing association between genotype/allele frequencies and severity of liver fibrosis using the chi-square test and odds ratio revealed that, lower risk for developing severe fibrosis were associated with TT genotype (p-value=0.015, OR 0.238) and AT genotype (p-value=0.016, OR 0.274). While comparing the allele distribution, the low risk (protective) of developing severe fibrosis was associated with T allele (p-value=0.019, OR 0.507) in both groups.
Genotyping for ApoE showed that the most common genotype was E2E3, accounting for 52%, followed by E2E4 accounting for 21% and then E2E2, E3E3, and E4E4 accounting for 15%, 6%, and 6%, respectively. In mild fibrosis group the frequency of E3E3, E2E2, E2E3, E2E4 and E4E4 genotypes were 1.7%, 18.6%, 42.4%, 30.5% and 6.8%, respectively. While in severe fibrosis group the frequency of E3E3, E2E2, E2E3, E2E4 and E4E4 genotypes were 12.2%, 9.8%, 65.9%, 7.3% and 4.9%, respectively. Comparing association between genotype/allele frequencies and severity of liver fibrosis using the chi-square test and odds ratio revealed that, lower risk for developing severe fibrosis associated with E2E4 genotype (p-value=0.004, OR 0.033) and E2E4 genotype (p-value=0.046, OR 0.072). While comparing the allele distribution, the lowest risk (protective) of developing severe fibrosis was associated with E4 allele (p-value=0.001, OR 0.197), compared with E2 allele (p-value=0.009, OR 0.427) in both groups.
Combined haplotypes of candidate SNPs in IL10, MTP, SOD2 and Apo E-encoding gene could provide more significance in predicting the degree of HCV-gt4 induced liver fibrosis. Five out of 2 haplotype combinations were associated mild fibrosis with high statistically significance value: CATE2 (p-value= 0.006), AATE2 (p-value= 0.010), ATTE4 (p-value=0.014), CTTE4 (p-value=0.032), and CTTE2 (p-value=0.035). The univariate analysis showed that, multiple factors including BMI, albumin, TSH, Icam, ALP, A allele of IL-10 -627, T allele of SOD2 -1183, E3 and E4 of ApoE were designated as significant predictors associated with the severe fibrosis. While in multivariate analysis, BMI, TSH, ALP, and T allele of SOD2 were designated as independent significant variables that could be used as predictors for the risk of fibrosis severity in HCV infections.
In this study the correlation between combined alleles for SNPs from multiple genes implicated in liver fibrosis represents a novel approach that could be of significant prognostic value in predicting the degree of fibrosis. In addition this study can help in determination of new genetic markers becomes crucial in therapeutics decision prior to the onset of therapy for liver fibrosis in patients with chronic hepatitis C.
تعد عدوى فيروس التهاب الكبد الوبائي )سي( مشكلة صحية كبيرة تسبب ما يقرب من ٠٥٣
ألف حالة وفاة سنويًا، وتشير التقديرات إلى أن ما يقرب من ١٧ مليون شخص مصابون في جميع أنحاء
العالم ، إلى ١٥٣ ألف إصابة جديدة سنويًا. ويحتل التهاب الكبد الفيروسي المرتبة السابعة بين أسباب
الوفيات الرئيسية على مستوى العالم، ويُعزى نصف هذه الوفيات إلى التهاب الكبد الوبائي )سي( ، وهو
السبب الرئيسي لتليف وسرطان الخلايا الكبد.
تتصدر مصر دول العالم في نسبة انتشار لالتهاب الكبد الوبائي )سي(، وتقدر هذه النسبة
بحوالي ٧.٤١ ٪.، مع العلم بأ ن النمط الجيني 4، وبالتحديد النوع الفرعي a 4، يهيمن على حالات
التهاب الكبد الوبائي )سي( في مصر. ويرجع السبب الرئيسي لهذا الانتشار العالي لفيروس التهاب الكبد
الوبائي )سي( إلى حملات العلاج بالحقن لعلاج البلهارسيا في أواخر القرن العشرين، حيث إ ن عدوى
الالتهاب الكبد الوبائي )سي( تنتقل أساس ا بالدم، ويعتبر الانتقال بالحقن هوالوسيلة الرئيسية للانتقال
وذلك يشمل مشاركة الإبر أثناء الحقن ، والحقن غير الآمن في الوريد.
نشأت هذه الدراسة نتيجة عدد من الملاحظات، أولها أ ن الكبد هو الموقع الرئيسي لتكاثر
التهاب الكبد الوبائي )سي( إلا أ ن نتائج الإصابة الكبدي ة غير متجانسة، فبينما تشمل المرحلة الحادة أول
ستة أشهر بعد الإصابة، يختفي الڤيروس تلقائيا في حوالي ٠٣ ٪ من المرضى تلقائيًا، بينما يتسبب
بإصابات مزمنة لدى العدد الأكبر. فعندما يستمر التكاثر الفيروسي لأكثر من ستة أشهر بعد الإصابة
الحادة، يعتبر التهاب الكبد الوبائي )سي( مزمنًا. تؤدي هذه العدوى المزمنة إلى التهاب كبدي شديد،
غالبًا ما ينتج عنه تحفيز تليف الكبد. وعند الإصابة بتليف الكبد، تتغي ر الكثير من المسارات والإشارات
والتمثيل الغذائي مباشرة بفعل البروتينات الفيروسية. علاوة على ذلك ، فإ ن الوجود الڤيروسي المزمن
يحرض بشكل غير مباشر استجابات مناعية مضادة للفيروسات تؤدي إلى التهاب مزمن--وإن كان أكثر
مرضى التهاب الكبد لا تبدو عليهم أعراض أو تظهر لديهم أعراض غير محددة. هذه الملاحظات جميعاً
قادت إلى هذه الدراسة لسبر دور الاختلافات الجينية على تطور التليف في عدوى التهاب الكبد الوبائي
)سي(. بشكل عام، يعتبر تعدد أشكال النوكليوتيدات المنفردة (SNPs) المظهر الأكثر شيوعًا وبساطة
للتعدد الوراثي في الإنسان. وفي سياق الالتهاب الكبدي الوبائي، تشمل الجينات التي تؤثر على التليف
تلك المرتبطة بالاستجابة المناعية ، إلى جانب جينات متعلقة بالأيض، وأخرى متعلقة بالأكسدة وجينات
متعلقة بدخول الفيروس ، مثل إنترلوكين ٧٣ IL-10 ، والبروتين الناقل الخاص بميكروسوم الدهون
الثلاثية، ديسموتاز ثنائي أكسيد الفائق- 2 ، و أبوليبوبروتين E ، على التوالي .
الهدف من هذه الدراسة هو اختبار ما إذا كان تعدد الأشكال في جينات انترلوكين 01 )إيل-
01 (,البروتين الناقل الخاص بميكروسوم الدهون الثلاثية, ديسموتاز ثنائي أكسيد الفائق- 2, و
أبوليبوبروتين E ترتبط بالتليف التفاضلي الناجم عن التهاب الكبد الوبائي )سي( في النمط الجيني 4
في مجموعة من المرضى المصريين بالتهاب الكبد الوبائي )سي( المزمن.
تم جمع مائة عينة دم من مرضى تليف الكبد من الناتج من التهاب الكبد الوبائي )سي( المزمن.
تم تشخيصهم في المعهد الوطني لأبحاث الكبد والطب الاستوائي ، وتم استخراج الحمض النووي الجيني
واختباره لتعدد الأشكال الوراثية بواسطة PCR-RFLP . تم تقسيم المرضى إلى مجموعتين: المجموعة
الاولى تشمل 95 مريضًا مصابًا بالتهاب الكبد الوبائي )سي( في مراحل خفيفة من التليف )يشار إليهاباسم المجموعة المعتدلة( ، والمجموعة الثانية وتشمل 40 مريضًا مصابًا بالتهاب الكبد الوبائي )سي(
في مراحل شديدة من التليف )يشار إليها باسم المجموعة الشديدة( .
في هذه الدراسة ، أظهر المرضى المصريين بتليف الكبد الناتج من التهاب الكبد الوبائي )سي(
ارتباطًا كبيرًا بين مراحل التليف الحاد وارتفاع مؤشر كتلة الجسم )السمنة( ، وانخفاض مستوى الزلال
، و ارتفاع مستوى ألفا فيتوبروتين ، و انخفاض مستوى هرمون تحفيز الغدة الدرقية ، و ارتفاع مستوى
الفوسفاتيز القلوية.
أظهر التنميط الجيني ل انترلوكين 01 )إيل- 01 ( في الموقع - 726 أن النمط الجيني الأكثر
شيوعًا كان CC ، وهو يمثل 95 ٪ ، يليه CA يمثل 01 ٪ ثم AA يمثل 00 ٪. في مجموعة التليف
المعتدل ، كان تواتر الأنماط الجينية CC و CA و AA 54.2 0 ٪ على التوالي. .. ٪ و 26.0 ٪ و 7
بينما في مجموعة التليف الحاد ، كان تواتر الأنماط الجينية CC و CA و AA 65.9 ٪ و 04.0 ٪ و
٪1 على التوالي. كشفت مقارنة الترابط بين ترددات النمط الجيني / الأليل وشدة تليف الكبد باستخدام
اختبار مربع كاي ونسبة الاحتمالات أنه لم يكن هناك ارتباط بين أي أنماط وراثية من انترلوكين
01 )إيل- 01 ( حول تطور التليف الشديد في كلا المجموعتين. في حين ، ارتبط الخطر المنخفض
)الوقائي( لتطور التليف الحاد بأليل A ( p-value=0.016, OR 0.433 ( في كلا المجموعتين.
أظهر التنميط الجيني ل البروتين الناقل الخاص بميكروسوم الدهون الثلاثية في الموقع - 411
أن النمط الجيني الأكثر شيوعًا هو AT ، وهو يمثل 72 ٪ ، يليه AA يمثل 02 ٪ ثم TT .٪ يمثل 7
في مجموعة التليف المعتدل ، كان تواتر الأنماط الجينية AA و AT و TT 33.9 ٪ ٪ و 99.5 ٪ و 01.2
على التوالي. بينما في مجموعة التليف الحاد ، كان تواتر الأنماط الجينية AA و AT و TT 29.3 ٪ و
٪61.6 و 1٪ على التوالي. كشفت مقارنة الارتباط بين تواتر النمط الجيني / الأليل وشدة تليف الكبد
باستخدام اختبار مربع كاي ونسبة الاحتمالات أنه لم يكن هناك اختلاف في تأثير أي أنماط وراثية وأليل
من البروتين الناقل الخاص بميكروسوم الدهون الثلاثية مع تطور تليف الشديد في كلتا المجموعتين.
أظهر التنميط الجيني ل ديسموتاز ثنائي أكسيد الفائق- 2 في الموقع - 00.0 أن النمط الجيني
الأكثر شيوعًا هو CT يمثل . 4 ٪ ، يليه TT يمثل 00 ٪ ثم CC يمثل 20 ٪. في مجموعة التليف
الخفيف ، كان تواتر الأنماط الجينية CC و TT و CT 11.9 ٪ و 92.9 ٪ و 09.7 ٪ على التوالي. بينما
في مجموعة التليف الشديد ، كان تواتر الأنماط الجينية CC و CT و TT 34.1 ٪ ٪ و 40.9 ٪ و 24.4
على التوالي. كشفت مقارنة الارتباط بين ترددات النمط الجيني / الأليل وشدة تليف الكبد باستخدام
اختبار مربع كاي ونسبة الاحتمالات أن انخفاض خطر الإصابة بالتليف الشديد مرتبط بالنمط الجيني
TT ( p-value=0.015, OR 0.238 ( والنمط الجيني CT ( p-value=0.016, OR 0.274 .)
أثناء مقارنة توزيع الأليل ، ارتبط الخطر المنخفض )الوقائي( لتطور التليف الحاد بالأليل T ( p-value=0.019, OR 0.507 ( في كلتا المجموعتين.
أظهر التنميط الجيني ل أبوليبوبروتين E أن النمط الجيني الأكثر شيوعًا هو E2E3 ، وهو
ما يمثل 92 ٪ ، يليه E2E4 بنسبة 20 ٪ ثم E2E2 و E3E3 و E4E4 ٪ بنسبة 09 ٪ و 7 ٪ و 7
على التوالي. في مجموعة التليف المعتدل ، كان تكرار الأنماط الجينية E3E3 و E2E2 و E2E3 و
E2E4 و E4E4 1.7 0٪ و 42.4 ٪ و 01.9 ٪ و .. 7٪ على التوالي. بينما في مجموعة التليف .. ٪ و 7
الشديد ، كان تكرار الأنماط الجينية E3E3 و E2E2 و E2E3 و E2E4 و E4E4 12.2 ٪ ٪ و .. 5 و 79.5 ٪ و 6.0 ٪ و 4.5 ٪ على التوالي. كشفت مقارنة الارتباط بين تواتر النمط الجيني / الأليل وشدة
تليف الكبد باستخدام اختبار مربع كاي ونسبة الاحتمالات ، انخفاض خطر الإصابة بالتليف الشديد
المرتبط بالنمط الجيني E2E4 ( p-value=0.004, OR 0.033 ( والنمط الجيني (p-value=0.046, OR 0.072) E2E4 . أثناء مقارنة توزيع الأليل ، كان أقل خطر )وقائي( لتطور
التليف الشديد مرتبطًا بأليل E4 ( p-value=0.001, OR 0.197 ( ، بالاضافة الى الأليل E2 ( p-value=0.009, OR 0.427 ) في كلتا المجموعتين.
يمكن أن توفر الأنماط المختلطة من ) SNPs ( المرشحة في الجينات الخاصة بترميز
إنترلوكين 01 - ، البروتين الناقل الخاص بميكروسوم الدهون الثلاثية ، ديسموتاز ثنائي أكسيد الفائق-
2 ، و أبوليبوبروتين E أهمية أكبر في التنبؤ بدرجة تليف الكبد الناجم عن التهاب الكبد الوبائي )سي(
في النمط الجيني 4. ارتبطت خمسة من أصل أربعة وعشرون من تركيبات النمط الفردي بالتليف
المعتدل مع قيمة ذات دلالة إحصائية عالية: ) CATE2 p-value= 0.006 ( و AATE2 p-value= 0.010) ( و (p-value=0.014) ATTE4 و (p-value=0.032) CTTE4 و (p-value=0.035) CTTE2 .
أظهر التحليل الأحادي المتغير أنه تم تحديد عوامل متعددة بما في ذلك مؤشر كتلة الجسم
والزلال و هرمون تحفيز الغدة الدرقية و جزيء الالتصاق بين الخلايا و بأليل A من انترلوكين 01
في الموقع -627 و بأليل T من ديسموتاز ثنائي أكسيد الفائق- 2 في الموقع -1183 و بأليل E3 و
E4 من أبوليبوبروتين E كمنبئات مهمة مرتبطة بالتليف الكبد الشديد. بينما في التحليل متعدد
المتغيرات ، تم تصنيف مؤشر كتلة الجسم و هرمون تحفيز الغدة الدرقية و الفوسفاتيز القلوية و أليل
T من ديسموتاز ثنائي أكسيد الفائق- 2 في الموقع -1183 كمتغيرات فعاله مستقلة يمكن استخدامها
كمتنبئات لخطر شدة التليف في عدوى التهاب الكبد الوبائي )سي(.
في هذه الدراسة ، يمثل الارتباط بين الأليلات المدمجة ل SNPs من جينات متعددة متورطة
في تليف الكبد نهجًا جديدًا يمكن أن يكون ذا قيمة تنبؤية كبيرة في التنبؤ بدرجة تليف الكبد. بالإضافة
إلى ذلك ، يمكن أن تساعد هذه الدراسة في تحديد الواسمات الجينية الجديدة لتصبح حاسمة في قرار
العلاج قبل بدء علاج تليف الكبد في المرضى الذين يعانون من التهاب الكبد الوبائي )سي( المزمن.
تتسبب مضاعفات التهاب الكبد الوبائي )سي( المزمن في وفاة قرابة ال ٣٣ . ألف شخص
حول العالم سنويًا. إحدى هذه المضاعفات هي تليف الكبد والتي تتأثر بالعوامل الوراثية للعائل. تشمل
ترميزالجينات التي تؤثر على تليف الكبد مثل الجينات المرتبطة بالاستجابة المناعية ، وتلك المتعلقة
بالأيض، وبعض الجينات المتعلقة بالأكسدة، وأخرى تتعلق بدخول الفيروس، مثل إنترلوكين ٧٣ IL-10 ، والبروتين الناقل الخاص بميكروسوم الدهون الثلاثية، وديسموتاز ثنائي الأكسيد الفائق- ٠ SOD-2 ، و أبوليبوبروتين ه ، على التوالي، وبالتالي فإن ارتباط هذه الجينات بالتليف الذي يسببه التهاب
الكبد الوبائي )سي( المزمن قد يمثل مؤشرات حيوية واعدة. هدفت هذه الدراسة إلى اختبار ما إذا كان
تعدد الأشكال في الجينات المذكورة أعلاه ) IL-10, MTP, SOD2, ApoE ( مرتبطا ارتباط ا إحصاياً
بشدة بالتليف التفاضلي الناجم عن التهاب الكبد الوبائي )سي( في النمط الجيني . في مجموعة من
المرضى المصريين بالتهاب الكبد الوبائي )سي( المزمن. بعد جمع مائة عينة دم من مرضى تليف الكبد
الناتج من التهاب الكبد الوبائي )سي( المزمن، تم اختبار الحمض النووي للتعرف على تعدد الأشكال
الجينية بواسطة تقنية PCR-RFLP ، ثم تم تحليل العينات باختبار مربع كاي للتحليل الإحصائي للعلاقة
بين النمط الجيني ونسبة البدائل وبين شدة تليف الكبد. بالاضافة الى ذلك تم التحليل الإحصائي لمعرفة
نسبة الاحتمالات لخطر التطورالشديد لتليف الكبد. تشير نتائجنا إلى أن الارتباط الكبير بين مراحل
تليف الكبد الحاد و وارتفاع مؤشر كتلة الجسم )السمنة( ، وانخفاض مستوى الزلال ، و ارتفاع مستوى
ألفا فيتوبروتين ، و انخفاض مستوى هرمون تحفيز الغدة الدرقية ، و ارتفاع مستوى الفوسفاتيز القلوية.
كان هناك أيضا ارتباط ذو أهمية كبيرة بين مراحل التليف الخفيفة و بديل A ( p-value=0.016, OR 0.433 ( في الجين المرمز لإنترلوكين ٧٣ في الموقع - 726 promoter region , والنمط الجيني TT ( p-value=0.015, OR 0.238 ) CT ( p-value=0.016, OR 0.274 ) و أليل T ( p-value=0.019, OR 0.507 ) الخاص بترميز ديسموتاز ثنائي أكسيد الفائق-
2 في الموقع - 00.0 ,النمط الجيني E2E4 ( p-value=0.004, OR 0.033 ( و E2E4 ( p-value=0.004, OR 0.033 ( و بديل E4 ( p-value=0.001, OR 0.197 ( و E2 ( p-value=0.009, OR 0.427 ( الخاص يترميز أبوليبوبروتين E . تقترح هذه النتائ{ بأنهم جميعا
أنماط وراثية/ بدائل واقية من ش التليف الكبدي. كما أظهرت الدراسات التجميعية للأنماط الوراثية
الفردية Haplotypes للچينات الأربعة محل الدراسة ارتباطًا إحصائيًا مهمًا بين مجموعات محددة
ومراحل تليف الكبد الخفيفة. يمكن أن يكون لتحديد المرقمات الحيوية الموثوقة المرتبطة بحدة تليف
الكبد الناتج من التهاب الكبد الوبائي )سي( المزمن في النمط الجيني . المستحث ذات قيمة تنبؤية كبيرة
في التنبؤ بدرجة التليف ويؤثر بشكل كبير على الخطط الشخصية للوقاية والعلاج للمرضى الأكثر
عُرضة للخطر.
Text in English, abstracts in English and Arabic.
Liver--Diseases
Liver--Fibrosis
Gastroenterology
Abdomen--Surgery
616.362 / H.A.I