A Pharmaceutical Study on Transdermal Delivery of Vardenafil Hydrochloride from Liposomal Formulations / By Nahla Mahmoud Salama ; supervisors by : Mina I. Tadros, Hussein O. Ammar, Amira M.Ghoneim.

Thesis (M.Sc)-Future University in Egypt, Faculty of Pharmaceutical Sciences and Pharmaceutical Industries, 2019.

Includes Bibliographical References (142-173)

Erectile dysfunction (ED) is the incapability to initiate or keep an erection of the penis firm enough during sexual activity which is also termed impotence .The parasympathetic system triggers erection (autonomic nervous system), causing nitric oxide (NO) (a vasodilator) levels to increase in the smooth muscle of the penis and trabecular arteries. The arteries dilate causing the smooth muscle to be filled with blood, which leads to its relaxation then penile erection. Not to mention that sufficient testosterone levels and a healthy pituitary gland are required for the establishment of a healthy erectile system.
The revolution of the treatment of ED is accomplished by the phosphodiesterase type 5 (PDE5) inhibitors. Nowadays, the treatment with oral PDE5- inhibitors is one of the most widely used medications for patients suffering from ED. This group of drugs offers several benefits like ease of administration and low costs. The second-line therapies involve vasogenic agents which are injected into the base of the penis. These agents include prostaglandin E 1 as alprostadil, papaverine and many others. There are other alternative second-line therapies like vacuum erection devices and insertion of a penile prosthesis, these are invasive treatments, and thus they are not preferable and are less popular.
Sildenafil was the first commercially available highly selective PDE5-inhibitor for treatment of ED. It was released in 1998, followed by vardenafil and tadalafil in 2002. In 2013, sildenafil’s patency began to expire worldwide after being on the market for 15 years. Currently, there are four drugs of this group (sildenafil, vardenafil, tadalafil, and avanafil) available throughout the world and two more (udenafil and microdenafil) are available only in Korea. This line of treatment has been extremely successful and efficient in treatment of ED.
Vardenafil hydrochloride (VRD) chemical name is 2-[2-ethoxy-5-(4-ethylpiperazin-1-yl)sulfonylphenyl]-5-methyl-7-propyl-3H-imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4-one, and its solubility in water is 0.11 mg/mL.VRD is formulated as an immediate release film-coated tablet with high absorption, its plasma peak concentration is detected within 1h, half-life is around 4h. Bioavailability is 15% due to presystemic and hepatic first-pass metabolism. Metabolism is mainly by CYP3A4, with small contribution from the CYP3A5 and CYP2C isoforms.
Nanotechnology has many applications, which have been recently advanced; one of the major application areas is nanoparticular delivery system. It is the use of nanoparticles in medicine and especially in drug delivery that has a great deal of benefits over conventional forms. Among these benefits are improving the solubility of poorly water soluble drugs, high performance characteristics of the product, use of lesser amounts of expensive drugs in the delivery systems, prolonging the bioactivity of the compound by shielding it from environmental effects in biological media and more efficient treatment with minimal side effects.
Ethosomes are soft, malleable vesicles composed mainly of phospholipids, ethanol (relatively high concentration) and water. These soft vesicles represent novel vesicular carrier for enhanced delivery to/through skin. The size of ethosomes vesicles can be modulated from tens of nanometers to microns. Ethosomes attracted the attention as new liposomal carriers because of their high deformability, high entrapment efficiency, and a great transdermal permeation rate in the drug-delivery system. Not to mention, that they provide a number of important benefits including improving the drug's efficacy, enhancing patient compliance and comfort and reducing the total cost of treatment. The ethosomes were found to be suitable for various applications within the pharmaceutical, biotechnology, veterinary, cosmetic, and nutraceutical .
Invasomes are composed of soy-phosphatidylcholine (SPC), lysophosphatidylcholine, terpenes and ethanol. SPC forms the invasomal bilayer matrix and lyso-phosphatidylcholine acts as an edge activator imparting flexibility to the phosphatidylcholine bilayers. Both ethanol and terpenes act as penetration enhancers for drugs and also impart a fluidity or flexibility to the phospholipid bilayers.
Silica nanoparticles with mesopores referred to as mesoporous silica nanoparticles (MSNs) have gained wide popularity over the recent years. It is defined as the one having a pore size in the range of 2–50 nm and an ordered arrangement of pores giving an ordered structure to it. The pore size of these nanoparticles could be varied and tuned through the choice of surfactants used. Its advantages of uniform and tunable pore size, easy independent functionalization of the surface, internal and external pores and the gating mechanism of the pore opening make it a distinctive and promising drug carrier. Scientists have successfully worked on the utilization of these carriers for loading variety of cargo ranging from drugs to macromolecules such as proteins, DNA and RNA.
Majority of the MSNs are fabricated by modified Stober’s method otherwise popularly known as a sol-gel process. The synthesis typically involves the hydrolysis and condensation of silanes in aqueous solution under basic or acidic catalysis using silica precursor, such as tetraethoxysilane (TEOS)(Si(OEt)4), the resulting nanomaterials will be mesoporous silica nanoparticles (MSNs).
العنانه , العنة او ضعف الانتصاب لدى الرجل هو عدم قدرة القضيب
على الانتصاب لفترات طويلة، أو عدم الإحساس بالرغبة الجنسية تجاه الزوجة
لفترات طويلة، وهو يختلف عن العجز الجنسي فالعجز الجنسي هو مرحلة متطورة
من الضعف الجنسي والمقصود به هو عدم القدرة نهائيا على انتصاب العضو
الذكري للرجل )القضيب(، وعدم الإحساس بالرغبة الجنسية تجاه الزوجة نهائيا،ً أو
عدم احتمال ممارسة الجنس. إن ضعف الانتصاب هو من أهم المشاكل الجنسية التي
يواجهها الرجل التي ان أردنا ان نعرف علاجها فلابد من الالمام بأسبابها .
تعتبرالادوية التابعة لمجموعة مثبطات انزيم PDE5 من اهم العلاجات المؤثرة
لعلاج ضعف الانتصاب. وتشمل هذه الادوية سيلدينافيل , تادالافيل , ايدروكلوريد
الفاردينافيل , ميكرودينافيل و يودينافيل
ينتمى عقار إيدروكلوريد الفاردينافيل لمجموعة مثبطات انزيم PDE5 و يعمل على
منع انزيم PDE5 من تكسير (Cyclic GMP) الذي يؤدي الى توسيع الاوعية
الدموية و زيادة تدفق الدم.
ويمتاز إيدروكلوريد الفاردينافيل بانه أكثر فعالية وانتقائية من سيلدينافيل في تثبيط
انزيم PDE5 يالاضافة الى انه يتميز بمفعول طويل الاجل.
ولقد تم اثبات ان هذا العقار فعال بالنسبة للرجال الذين يعانون من الضعف الجنسي
ولا يستجيبون لعقارالسيلدينافيل
و فيما يلي بيان ما تم انجازه من تجارب معملية و النتائج التي تم الحصول عليها
بالاضافة الي اهم الاستنتاجات :1
- الطول الموجي لأقصى امتصاص ) maxλ ( لعقار إيدروكلوريد الفاردينافيل
في محلول ملحي من الفوسفات pH 7.4) ( هو 250 نانومتر.
2
- تبين ان زيادة تركيز الفوسفاتيديل كولين في ايثوزومات ايدروكلوريد
الفاردينافل يؤدي الى انخفاض متوسط حجم الحويصلات.
3
- تراوح مقياس التشتت المتعدد (PDI) لايثوزومات العقار من 0.174 إلى
0.258 ، وتبين عند تحليلها إحصائيا عدم وجود فرق ذو دلالة احصائية
(P>0.05) بين هذه القيم مما يدل على تماثل حجم الحويصلات.
4
- ثبت ان ان قيم zeta potential للايثوزومات تتراوح بين ) - 6.34 إلى -
17.90 ( و انه كلما زادت نسبة الفوسفاتيديل كولين ، زادت قيمة )جهد زيتا (.
5
- تبين ان قيمة Entrapment efficiency تزيد بزيادة تركيز الفوسفاتاديل
كولين .
6
- أظهر التحليل الإحصائي أن متوسط % h0.5Q %، 24hQ , % ( ssJ( زادت
مع زيادة نسبة الفوسفاتاديل كولين الى الدواء.
7
- اظهرت الصيغة التاسعة من تحضيرات الايثوزومات والتي تحتوي على نسبة
إيدروكلوريد الفاردينافيل و الفوسفاتاديل كولين (VRD:PC) 1 : 5 , و
40 % من الايثانول , اصغر متوسط لحجم الحويصلة ) 137.5 نانومتر ±
2.65 (, أعلى Entrapment efficiency ( 88.46 ±% 0.90 ( , أعلى ٪
( Jss ) )8.6 ± 1-h2-μgcm 12.89( , وأعلى h0.5Q ، 24hQ ( 20.4 ± ٪
1.0 ، 66.85 ± 2.4 ، على التوالي( .
8
- تبين باستخدام جهاز TEM لفحص شكل الحويصلات في الصيغة رقم 9
عن وجود مظهر أحادي الشبه الكروي مع عدم وجود دليل واضح على
الطبيعة البللورية للدواء الحر وأن الجسيمات كانت متجانسة وتتميز بسطح
أملس
9
- لوحظت زيادة كبيرة في التدفق ) ssJ( للانفازومات التي تحتوي على 0.5 ٪
من مادة الليمونين ، مقارنة بمثيلاتهامن الايثوزومات الخالية من الليمونين VRD-NE9 ( او الانفازومات التي تحتوي على 1 % او 2% من الليمونين
بينما كان التدفق بالنسبة للانفازومات التي تحتوي على 1% من السنيول
اعلى من مثيلاتها التي تحتوي على 0.5 % او 2% من السينيول بينما
اظهرت انفازومات العقار التي تحتوي على مزيج من الليمونين و السينيول
بنسبة 1 % لكل منهما اعلى قيمة تدفق ) ssJ .)
10
- ثبت ان حجم جسيمات السيليكا النانوية للعقار يزداد بزيادة كمية
الكيتوزان المستخدمة.وقد اظهرت الصيغة رقم 5 من جسيمات السيليكا
النانويةوالتي تحتوي على اعلى تركيز من مادة TEOS ( %0.4) اعلى
قيمة ل h0.5Q٪ و h24Q ٪ والتدفق ) ssJ . )
11
- تبين من فحص الصيغة المختارة من الانفازومات و الصيغة المختارة
من جسيمات السيليكا النانوية باستخدام جهاز Confocal Laser Scanning Microscope ( CLSM ( الاختراق العالي من خلال طبقات
الجلد العميقة لكل من الصيغتين مع شدة الاستشعاع.
12
- لم يُظهر كل من الصيغتين المختارتين من الانفازومات و جسيمات
السيليكا النانوية أي علامات للتغيرات المرضية مثل تهيج الجلد من خلال
الفحص الضوئي المجهري الذي يشير إلى وجود حالة أمان مقبولة نسبيًا لكلتا
الصيغتين.
13
- تم تطبيق نموذج PBPK للمقارنة بين المعلومات الدوائية المرصودة
والمتوقعة من الحالة المرضية المدمجة في النظم النانوية المختارة.
14
- عند تطبيق أنظمة الجلد ) VRD-INV ، VRD-SNP5 (. لوحظ أن
المنحنى يرتفع إلى maxC بطريقة ثابتة بطيئة مقارنة بمنحنى الامتصاص
الفموي. بشكل عام ، كان maxC أقل كثيرًا وأقرب من ان يكون ثابتا خلال
فترة الاستخدام، حيث من المفترض أن يكون معدل امتصاص الدواء مساوٍ
لمعدل اخراجه. 4
15

Text in English, summary English& in Arabic